1,3-咪唑啉衍生物及其在制造碳青霉烯类中的应用 | |||||||
| 注册号码 | US12933756 | 交货日 | 01.10.2009 | 出版号（广告） | US08383661B2 | 发布日期（公告） | 26.02.2013 |
| 请求者 | 毛罗·弗雷切罗； 乔瓦尼·福利亚托； 安东尼奥·曼卡； 米歇尔·巴萨尼尼； | 发明者 | 毛罗·弗雷切罗； 乔瓦尼·福利亚托； 安东尼奥·曼卡； 米歇尔·巴萨尼尼； | ||||
| 继续 | 制备以 1,3-咪唑啉结构为特征的新型杂环化合物，可用于立体选择性合成制备 1β-甲基碳青霉烯类的光学纯关键中间体。 | ||||||
| 权利要求 | 要求保护的发明是： | ||||||
| 手册的全文。 | 本发明涉及可用于立体选择性合成碳青霉烯类，特别是 1β-甲基碳青霉烯类的 1,3-咪唑啉中间体。 本发明的杂环化合物由式(I)表示。
其中 X 是选自氯、溴和碘的卤素，Y 选自氧、硫和 NR5个, 我 R5个是 (C)1个-C9)脂肪族, (C3个-C8个)脂环素, (C3个-C9)具有至多三个选自卤素、硝基的取代基的杂环、苯基、芳基或杂芳基，(C1个-C3个)烷氧基，E选自氧和硫，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，(C4个-C9)脂族烷基，(C3个-C9)脂环族烷基，1-卤代乙基(-CHX-CH3个) 仅当 E 为氧、芳基、杂芳基、芳基 (C1个-C3个)烷基、杂芳基(C1个-C3个)烷基, (C1个-C9)alifatisches 烷氧基, (C3个-C9)脂环族烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(C1个-C3个) alquiloxi, heteroariloxi, heteroarilo (C1个-C3个)烷氧基, (C1个-C9)脂族烷硫基, (C3个-C9)alicyclisches 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基(C1个-C3个)烷硫基、杂芳基硫基、杂芳基(C1个-C3个) alquiltio，请注意 R1个, R2个, R3个y R4个独立地选自氢、甲基、乙基、(C3个-C9)脂族烷基，(C3个-C9)脂环族烷基、杂芳基、杂芳基(C1个-C3个)烷基、芳基、芳基(C1个-C3个)烷基可能与 1,3-咪唑啉环连接形成邻亚苯基结构作为苯并 [d]-2,3-二氢-1H-咪唑结构，当 R1个连接到R2个y R3个连接到R4个, 相互结合形成亚烷基或螺环结构如杂环-1,3-咪唑啉配体。 因为它们是从 2-卤代丙酸 (CH3个-CHX-COOH，其中X具有给定的含义)，式(I)的化合物用于立体选择性合成式(II)的高级中间体，
一种重要的手性中间体，用于合成几种 1β-甲基碳青霉烯，其中 G 选自氢和羟基保护基 [在各种文本中提到的那些，例如“有机合成中的保护基”（1981 年）（约翰出版） Wiley & Sons, New York, USA), “New Experimental Chemistry” (Shin-Jikken Kagaku Koza) Volume 14 (1978) (编辑 Maruzen, Tokyo, Japan), “Chimica Organica Applicata”（作者：Umberto Valcavi ). ), 由 CLUED, Milan, Italy, ISBN 88-7059-041-0) 和在这三个文本中引用的参考文献中出版], 即 (C1个-C4个)alquilo, methoxymetilo, metiltiometilo, alilo, propargilo, methoxyethoximetilo, (C1个-C9)二烷基硼基、9-硼双环壬基-9-基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、四氢吡喃基被乙二醇取代、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三氯乙基、dofer-methyler被芳基戊基、苯甲基、二苯甲基取代，二苯基甲基、三苯基甲基、对甲氧基苯基甲基、邻硝基苯基甲基、对硝基苯基甲基、对氯苯基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基和二甲基过取代的甲硅烷基，选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基过甲硅烷基，以及简单1个-C5个) 烷酰基, 卤素 (C1个-C3个)烷酰基、选自苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、萘甲酰基的芳酰基和(C1个-C4个)烷氧基羰基[优选选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基]、卤代乙氧基羰基[优选选自2-碘乙氧基羰基和2,2,2-三氯乙氧基羰基]，(C3个-C5个)烯基羰基 [vorzugsweise ausgewählt aus 烯丙氧基羰基，3-甲基烯丙氧基羰基] o 芳基甲氧基羰基 [vorzugsweise ausgewählt aus 苯基甲氧基羰基，对甲氧基苯基甲氧基羰基，2,4-二甲氧基苯基甲氧基羰基，邻硝基苯基甲氧基羰基]，对硝基苯基甲氧基羰基]。 式 (II) 化合物是合成具有抗菌活性的 1β-甲基碳青霉烯类化合物中已知的重要手性中间体。 已知式(II)的化合物已经通过不同的策略合成，特别是如EP232786B1中描述和要求保护的那样，由不同于本发明中描述的那些的2-卤代丙酸结合杂环的衍生物合成。 如 EP232786B1 中所述，式 (I) 化合物也作为 2-卤代丙酸衍生物的烯醇化物与式 (III) 氮杂环丁酮中间体反应。
其中G具有式(II)化合物所描述的含义，而L是选自卤素、甲酰氧基、乙酰氧基、(C2个-C5个)烷基羰氧基, (C3个-C9)环氨喹基羰氧基, (C1个-C5个)选自不饱和的芳基羰氧基并在靠近羰基的位置被卤化的酰氧基[优选选自苯甲酰氧基、对甲基苯甲酰氧基、对甲氧基苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基]，(C1个-C7)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基[优选选自苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基]，(C1个-C7)烷基磺酰基、芳基磺酰基[优选选自苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对甲基磺酰基]，(C1个-C7)烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基[优选选自苯基亚磺酰基、对氯苯基亚磺酰基、对甲基苯基亚磺酰基]和最后(C1个-C7)烷基硫基和芳基硫基[优选地选自苯硫基和对氯苯硫基]：离核剂L物种对于物种(I)之间的缩合起作用，作为烯醇化物活化，和物种(III)产生新的中间体物种(IIIb)，
其中 G、Y、E、R1个, R2个, R3个y R4个具有对化合物(I)和(II)所述的含义，而R'选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，(C4个-C9)脂族烷基，(C3个-C9)脂环族烷基、杂芳基、芳基(C1个-C3个)烷基、杂芳基(C1个-C3个)烷基, (C1个-C9)alifatisches 烷氧基, (C3个-C9)脂环族烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基(C1个-C3个) alquiloxi, heteroariloxi, heteroarilo (C1个-C3个)烷氧基, (C1个-C9)脂族烷硫基, (C3个-C9)alicyclisches 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基(C1个-C3个)烷硫基、杂芳基硫基、杂芳基(C1个-C3个)烷硫基。 本发明人出人意料地证实，中间体物质 (IIIb) 以纯立体异构形式分离，即。 H。将来自物种 (I) 的烯醇化物正式加成到物种 (III) 中，通过立体特异性和立体选择性反应生成物种 (IIIb)。 物种 (IIIb) 具有四个连续的立体中心，可以通过相关结构式中使用的常见图形配体描述符来识别，每个都具有独特且图形明确的绝对配置。正式的立体特异性添加涉及最初去除离核物种 L，例如B. HL，由氮杂环丁酮物种 (III) 形成相应的瞬时氮杂环丁酮中间体 (IIIc)。
物种 (I) 衍生的烯醇化物通过 Andrew H. Berk 的评论“Preparation of Two Pivotal Intermediates for the Synthesis of 1β-Methyl Carbapenem Antibiotics”中概述的机制在其上立体特异性聚集，Tetrahedron，（1996）52（2）页331 -375：因此，物种 (IIIb) 的形成是由于将源自物种 (I) 的烯醇化物添加到物种 (III) 并通过消除-加成机制消除 HL 物种而发生的。 本发明的发明人还惊奇地证实了式(I)化合物中所含的化合物(Ib)
其中 E 是氧，R 是 1-卤乙基，具有包含两个相同配体的独特结构特征，每个配体都能在羰基附近的碳上定位烯醇化物型碳负离子。 因此，物质 (Ib) 是一种能够产生两个碳负离子的杂环结构，因此表现为双齿试剂；特别是，当表明在一个配体中形成的第一个碳负离子在物种 (III) 中充当碱以形成反应性中间体 (IIIc)，然后第二个碳负离子在第二配体能够作为亲核试剂添加到新形成的物种（IIIc）中以获得物种（IIId），
包含在式 (IIIb) 的产品中。 为了获得纯的立体异构体(IIId)，化合物(Ib)因此可以有利地以小于现有技术中迄今已知的2-卤代丙酸的其他杂环衍生物的50%的摩尔量使用，因为它们具有双烯醇化特性，即H。双功能或“双齿”，如下图所示，
既可以作为物种 (III) 的酰胺氮上的碱基，也可以作为根据以下方案形成的瞬时反应中间体 (IIIc) 上的亲核试剂。
任何其他单官能烯醇（“单齿”），与本领域迄今已知的所有那些一样，都大量使用，因为它必须首先作为碱产生物质（IIIc），然后作为亲核试剂产生物质（IIIc）。添加产品；在这方面，如文件 EP232786B1 的实验实施例所示，当使用相对于反应物 (III) 至少两摩尔当量的所选 2-卤代丙酸杂环衍生物时，获得最高收率。 然后通过在碱金属氢氧化物存在下用过氧化氢处理并最后加入还原物质，优选亚硫酸钠，将物质(IIIb)直接转化为物质(II)。 作为上述直接转化的替代方案，物种 (IIIb) 可以转化为物种 (IIIe)。
其中G如式(IIIb)化合物所定义，而E1个选自（C1个-C4个)烷基、烯丙基、芳基甲基、二芳基甲基、三芳基甲基，每个芳基取代基任选地具有至多三个独立地选自硝基的取代基，(C1个-C4个)烷基, (C1个-C4个)烷氧基、氟、氯、溴和碘。 因此式(II)的化合物通过EP232786B1中描述的方法或通过其他已知的酯脱保护方法从物质(IIIe)制备，例如使用B. 在 E 的情况下使用钯络合物1个是烯丙基。 物质(II)是从式(IIIb)的化合物和式(IIIe)的衍生物中以立体异构纯形式获得的。 式(I)化合物由化合物(IV)合成，
wo Y,R1个, R2个, R3个y R4个具有如美国专利No. 5, 888, 37中所述的式(I)化合物所描述的含义。美国专利号 4,681,948、EP232786B1 和 EP573667B1，以及关于合成 2-亚氨基-1,3-咪唑烷杂环化合物的一般方法，也在 Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, 14(2), (237-2046) 中。考虑到四份文件中提到的参考资料。 首先，在选自碱金属氢化物(C1个-C4个)烷基锂衍生物、芳基锂衍生物、杂芳基锂衍生物和含有至多一摩尔当量或少于一摩尔当量的式(V)活化衍生物的碱金属，
其中E和R具有式(I)化合物所描述的含义，而Y1个是在至少一种优选选自四氢呋喃、二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷的非质子惰性溶剂中的酰化反应的典型离核基团[优选选自氯、溴和碘，独立于X]，C6个脂环烃（C6个-C10)脂肪烃、苯、(C1个-C3个) 烷基取代苯, (C1个-C3个)二烷基取代苯，(C1个-C3个) 三烷基取代苯, 卤化 (C1个-C3个)脂肪烃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二(C1个-C4个)烷基醚、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺在-80℃和+50℃之间的温度下得到中间体(IVbis)。
其虽然未被分离，但在至少一种非质子惰性溶剂中与额外当量的一种所述碱反应，任选地与相同类型的其他溶剂混合，之后至少一摩尔当量的2-卤代丙酰基衍生物(VI )
其中 X 与式 (I) 和 Y 的化合物具有相同的含义2个是在-80℃和+50℃之间的温度下用于分离化合物(I)的酰化反应[优选地选自氯、溴和碘，独立于X]的典型离核基团。 当合成化合物(Ib)时，即当试剂(V)与试剂(VI)匹配时，形成相应的非对映异构体(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)
可以获得。 先生1个, R2个, R3个y R4个以相同对的形式存在，其中 R2个等于R3个y R1个等于R4个和相似的取代基通过反式立体化学相互关联，(Ic) 和 (Ie) 是非对映异构体，而 (Id) 和 (If) 重合，而当相似的取代基通过顺式立体化学相互关联时，(Ic)和 (Ie) 是对映异构体，因此作为外消旋体一起分离，而 (Id) 和 (If) 是非对映异构体，而 R1个, R2个, R3个y R4个是相同的，(Ic) 和 (Ie) 是对映异构体并作为外消旋体分离在一起，而 (Id) 和 (If) 折叠成单一的内消旋体。 随后，式 (I) 化合物与化合物 (III) 反应，根据 Reformatsky 型反应，在锌粉或 Tetrahedron 60 报告中描述的其他还原剂存在下，得到中间体 (IIIb)，为纯立体异构体。 2004), 9325-9374（报告 692）。 还已经证实，将相应的物质 (Ib) 加成到衍生自物质 (III) 的物质 (IIIc) 的反应允许获得中间物质 (IIId)，其中 G 是叔丁基二甲基甲硅烷基且 Y 是氧，R1个=R2个=R3个=R4个=甲基，作为纯非对映异构体，当物种（Ib）的可能选择的（Ic）+（Ie）外消旋体优于内消旋形式（Id）时，具有可重复的更高产率；此外，通过溶液中的催化酸再平衡，内消旋体 (Id) 本身可以有利地转化为更有效的外消旋体 (Ic)+(Ie)，sp。3个碳原子作为连接到 65/35 基团的立构中心倒置，表明所得溶液的所需外消旋体普遍富集，然后将其作为固体分离。它是通过已知的色谱方法形成的。 化合物(I)和粉状锌可以摩尔过量使用以增加缩合产率得到中间体(IIIb)： 锌的用量相对于底物(III)为1至5摩尔当量，优选2至5摩尔当量)，而化合物(I)的用量基于底物(III)为0.5至3摩尔当量，优选1至3摩尔当量。当使用的化合物 (I) 是纯非对映异构化合物 (Id) 时，反应显示纯立体异构中间体 (IIId) 的产率高，即使使用 1 摩尔当量的锌和相对于底物 (III) 的 0.5 摩尔当量。 (Id)，在这种情况下是反应的限制剂。式(I)和(III)化合物之间形成中间体(IIIb)的缩合反应在-50℃和+150℃之间，优选0℃和100℃之间的温度下进行。摄氏度 然后通过在碱金属氢氧化物（优选氢氧化锂）存在下处理相对于底物（IIIb）1至20摩尔当量的过氧化氢，将物质（IIIb）直接转化为物质（II）。在选自二恶烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、(C1个-C4个)脂肪醇、N,N-二甲基乙酰胺和 N-甲基吡咯烷酮，反应温度为 -10°C 至 +30°C，并在反应结束时加入还原物质，优选亚硫酸钠。 或者，将中间体 (IIIb) 添加到 (C.) 中。1个-C4个)在碱金属碳酸盐或醇化物存在下的脂肪醇(C1个-C4个)选择作为溶剂的脂肪醇或在选自(C1个-C4个)烷基醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、(C6个-C10）脂肪烃，（C7-C9)脂环烃、环己烷、环己烯、苯、甲苯和其他芳烃，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺的极性非质子溶剂，在(C)存在下1个-C4个)脂族醇化物或碱金属的芳基甲氧基化物或二芳基甲氧基化物或三芳基甲氧基化物，其中每个芳基取代基可任选地具有至多三个独立地选自硝基的取代基作为芳族配体，(C1个-C4个)烷基, (C1个-C4个在 -20°C 至 +50°C 下 1 小时以获得物质 (IIIe)，然后将其转化为光学纯的关键中间体 (II)，如 EP232786B1 中所述。 下面描述了本发明提出的非限制性实验实施例。 200 毫克化合物 (IV)，与 R1个=R2个=R3个=R4个在惰性氩气氛下，在 50 mL 四颈烧瓶中将 = 甲基和 Y = 氧在 10 mL 无水四氢呋喃中制成浆液。悬浮液在冰浴中冷却至 0°C 5 分钟。分两次加入 1.8 mL 1.6 M 正丁基锂的己烷溶液，同时剧烈搅拌，几分钟后溶液变澄清。在 0°C 下搅拌 10 分钟。然后，在剧烈搅拌下，将 2-溴丙酰溴 (317 μL；3.0 mmol) 在 5 mL 四氢呋喃中的溶液滴入窄管中（在惰性氩气氛下）。保存在 0 °C 的冰浴中。添加大约需要 20 分钟。在 0°C 下搅拌 10 分钟，然后在室温下搅拌 30 分钟。 然后通过加入 20 ml pH 6.5 的磷酸盐缓冲液来终止反应。在旋转蒸发器上蒸发四氢呋喃。含有悬浮白色结晶的水溶液用乙酸乙酯萃取3次并在0℃下用硫酸钠干燥30分钟。将其过滤并蒸发以获得560mg由非对映异构体(Ic)和(Id)组成的粗残余物。 获得的非对映体通过硅胶柱色谱法分离，用 9/1 v/v 环己烷/乙酸乙酯溶液洗脱，获得 302 mg 化合物 (Ic)，为外消旋体 (Ic)+(Ie) 和 255 mg 化合物 ( Id) 作为单个介晶。 1个人力资源管理网-CDCI3个-300 MHz：(Ic)+(Ie)（外消旋体）1.45 ppm（单峰，12H），1.85 ppm（双峰，J=6.6 Hz，6H），5.84 ppm（四重峰，4H），（Id）1.44 ppm（6H）单峰），1.46 ppm（6H 单峰），1.84 ppm（双峰，J = 6.6 Hz，6H），5.75 ppm（4H 四重峰）。所得化合物的结构和绝对构型通过分析两种产物的化学位移值和PM3的计算分析确定。 用1.0g化合物(IV)重复实施例1-a的反应，得到2.8mg由非对映异构体(Ic)和(Id)组成的粗残余物。获得的非对映异构体通过 MPLC 柱层析分离，使用 Biotage 50 g KP-SIL Snap Flash 柱，流速 30 ml/min，用 95/5 v/v 环己烷/乙酸乙酯溶液洗脱。 1.5 g 化合物 (Ic) 作为外消旋体 (Ic)+(Ie)（产品在柱上保留较少，Rf = 0.71）和 1.2 g 化合物 (Id)（产品在 Rf = 0.40 上保留更强柱）比独特的介观形式。 1个人力资源管理网-CDCI3个—300MHz：洞穴1个化合物 (Ic)+(Ie)（外消旋物）和化合物（Id）（内消旋体）的 HNMR 表征可以与实施例 1-a 中描述的那些叠加。所得化合物的结构和绝对构型通过分析两种产物的化学位移值和PM3.5的计算分析得到证实。 将200mg产物(Id)加入到50ml乙腈中，向其中加入0.5ml 65％w/w氢溴酸水溶液并将混合物搅拌约5分钟。 4 小时达到平衡，外消旋体/中间体比例约为 65/35。将溶液旋转蒸发，得到 200 mg 的粗产物，由 32.5% (Ic)、32.5% (Ie) 和 35% (Id) 组成，因此可以通过色谱法纯化。基于上面给出的内容，例如 -a 和示例 1-b，以分离纯形式的外消旋产物 (Ic)+(Ie)。 在惰性氩气氛下活化的121.4mg锌粉存在下，将431mg具有G＝叔丁基二甲基甲硅烷基和L＝乙酰氧基的化合物(III)溶解在3ml无水四氢呋喃中。在50分钟内将306mg化合物(Ic)(作为外消旋体)的6ml无水四氢呋喃溶液滴加到悬浮液中，磁力搅拌并在+90℃浴中回流。然后将混合物再加热回流30分钟。搅拌下冷却至室温 15 分钟。然后将混合物冷却至0℃，然后加入20ml pH 6.5磷酸盐缓冲液以沉淀出白色结晶固体。通过减压蒸发从混合物中除去四氢呋喃。所得水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次并在-10℃下用硫酸钠干燥12小时。粗反应产物通过硅胶柱色谱纯化，用9/1 v/v梯度环己烷/乙酸乙酯溶液洗脱。环己烷/乙酸乙酯至环己烷/乙酸乙酯比率 = 7/3 v/v。洗脱：达到13mg产物(IIId)。 1个人力资源管理网-CDCI3个-300 MHz：(IIId) 0.09 ppm（单峰，6H），0.89 ppm（单峰，9H），1.13-1.24 ppm（9H），1.39-1.44 ppm（12H） , 2.87 ppm（多峰，1H），（2.94 ppm）多峰，1H），3.06（多峰，1H），3.96 ppm（多峰，1H），4.12 ppm（多峰，1H） , 4,22 ppm（多峰，1H），5,91（单峰，1H）。 在惰性氩气氛下活化的219mg粉状锌存在下，将582mg具有G＝叔丁基二甲基甲硅烷基和L＝乙酰氧基的化合物(III)溶解在3ml无水四氢呋喃中。在 50 分钟内将 14 ml 的 700 mg 化合物 (Ic)（外消旋体）溶液滴加到悬浮液中，磁力搅拌并在 +90 °C 浴中回流。然后加热混合物。再煮沸回流30分钟。搅拌下冷却至室温 15 分钟。然后将混合物冷却至0℃，然后加入40ml pH 6.5磷酸盐缓冲液以沉淀出白色结晶固体。通过减压蒸发从混合物中除去四氢呋喃。所得水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次并在-10℃下用硫酸钠干燥12小时。 然后蒸发干燥的溶液，粗反应产物通过硅胶 MPLC 柱色谱法纯化（柱：Biotage 50 g KP-SIL Snap Flash 柱，流速 30 ml/min），使用 8/2 v/五。环己烷/乙酸乙酯溶液得到746mg产物(IIId)。 1个人力资源管理网-CDCI3个—300MHz：洞穴1个化合物 (IIId) 的 HNMR 表征可以与实施例 2-a 中描述的表征重叠。 遵循实施例 3-a 的程序，但是在 29 mg 活化锌粉和 73 mg 化合物 (Id)（内消旋体）存在下，得到 102 mg 具有 G = 叔丁基二甲基甲硅烷基和 L = 乙酰氧基的化合物 (III)代替 (Ic) 使用。 如实施例2所述进行色谱纯化后，获得70mg产物(IIId)。 1个人力资源管理网-CDCI3个—300MHz：洞穴1个化合物 (IIId) 的 HNMR 表征可以与实施例 2-a 中描述的表征重叠。 在搅拌下将 355 mg 37% 过氧化氢 (3.12 mmol) 和 71 mg 氢氧化锂一水合物 (1.8 mmol) 添加至由 300 mg (0.65 mmol) 化合物 ( 111b) 组成的 0.05 M 溶液，其中 G =叔丁基二甲基甲硅烷基，Y和E均为氧，R'=乙基，R1个=R2个=R3个=R4个= 甲基溶解在由四氢呋喃/水 = 3/1 v/v 组成的溶液中，冷却至 0°C。将混合物在 0°C 下搅拌 1 小时，通过 TLC（洗脱液环己烷/乙酸乙酯 = 8/2 v/v）监测底物 (IIIb) 的消失。在反应结束时，加入足量的亚硫酸钠以除去通过淀粉和碘试纸测定的过氧化物。然后在旋转蒸发器上蒸发四氢呋喃，水相用 10% w/w 盐酸水溶液酸化，直到出现白色沉淀，用三份 10 mL 乙酸乙酯萃取。将获得的有机溶液用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发以获得190mg固体形式的式(II)化合物。 | ||||||
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